Aunque la primera Diócesis que los españoles instalaron en América fue en Tlaxcala, poco después (1543) su sede fue cambiada a Puebla, puesto que esa ciudad tuvo un desarrollo más rápido.
Fue hasta el 11 de noviembre de 1959 cuando el Papa Juan XXIII creó la actual Iglesia particular que comprende todo el territorio de la entidad.
Hoy, con la ya tradicional peregrinación a pie a la Basílica de Nuestra Señora de Guadalupe en la Ciudad de México, la Iglesia católica en la entidad conmemora un aniversario más de la erección canónica de la Diócesis de Tlaxcala en su nueva etapa.
Encabezados por el máximo jerarca católico en Tlaxcala, Julio César Salcedo Aquino, sacerdotes, religiosas, laicos, integrantes de las Pastorales que integran a la Diócesis y fieles, acudieron a la Villa para dar gracias a la Virgen de Guadalupe por lo recibido y también para pedirle a la emperatriz de América por todos los tlaxcaltecas.
Además, durante la celebración eucarística encabezada por el Obispo Julio César Salcedo Aquino, después de presentarle sus intenciones fue clausurado el Año Jubilar Eucarístico decretado hace exactamente un año por el Obispo Julio César Salcedo Aquino, como parte de los festejos de la primera misa católica realizada en Tlaxcalan con presencia de nativos hace 500 años.
A lo largo de los 60 años que tiene de existir, los destinos de la Diócesis han sido dirigidos por cuatro obispos: Luis Munive y Escobar (oriundo de Santa Ana Chiautempan), Francisco Guerrero Torres, Francisco Moreno Barrón y actualmente por Julio César Salcedo Aquino quien llegó a Tlaxcala en agosto de 2017.
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